Erytropoietin (EPO) Värdefullt läkemedel för sjukvården men även effektiv dopingsubstans för idrottsutövaren.
Författare: Kristina Grimfors
4,5 poäng, termin 7
Handledare: Anders Rane (Professor, ÖL på AR), Jonas Lundmark (ST-läk PhD stud på JL, bihandledare) Institutionen för Laboratoriemedicin, Klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge
ABSTRACT
Frågeställning: Hur skiljer sig användandet av erytropoietin (EPO) inom sjukvården och idrotten åt?
Bakgrund
Erytropoietin är den primära regulatorn för produktionen av erytrocyter. Sedan man på 1980-talet lyckades klona det endogent producerade hormonet, har rhEPO använts vid behandling av olika former av anemi. RhEPOts potential spred sig snabbt till idrottsvärlden och idrottare använder medlet i prestationshöjande syfte. I denna litteraturstudie har skillnaderna i, och riskerna med, att använda EPO jämförts mellan patienter med anemi och friska elitidrottare.
Metoder
Material till projektet har främst hämtats från den medicinska databasen PubMed. Aktuella sökord var erytropoietin, athletes, anemia, side effects, m.m. Utifrån relevanta artiklar gicks även relaterade artiklar igenom. I och med att det händer mycket inom fältet har artiklar som publicerats efter 2000 använts.
Övrig litteratur och information har insamlats från bl.a. WADA, RF, SOK, IOC och andra idrottsförbunds hemsidor.
Resultat
Erytropoietin används för att behandla olika former av anemi. Behandlingen sker under översikt av läkare och patienterna går på regelbundna kontroller. En adekvat medicinsk handläggning ökar möjligheten till framgångsrik behandling samtidigt som riskerna för bristande terapeutisk effekt och biverkningar minskar. Idrottare använder samma preparat och administrerar det på samma sätt som anemipatienter. Förutom att dessa idrottare bryter mot det idrottsliga regelverket, och idrottens etiska och moraliska aspekter, tar de även stora risker då behandling med erytropoietin kan leda till allvarliga biverkningar, som t.ex. livshotande tromboser.
Slutsats
Administreringen av erytropoietin inom sjukvården och idrotten är relativt lika. Inom sjukvården behandlar man sjuka patienter som har en brist på röda blodkroppar, medan friska idrottare får en hög hematokrit, som i värsta fall kan leda till en trombos och död.
INTRODUKTION
Läkemedel tas fram med avsikt att bota, lindra, och förebygga sjukdom samt ohälsa. I kontrast till detta så används vissa läkemedel med potentiellt prestationshöjande effekt ibland av idrottare för att dopa sig. Ett exempel på ett sådant läkemedel är erytropoietin (EPO). EPO är ett hormon (glykopeptidhormon) som normalt frisätts av njurarna vid syrebrist eller anemi. EPO produceras även i en mindre utsträckning i levern. Det är inte känt var i njurarna som tillverkningen sker. EPO är den primära regulatorn för produktion av röda blodkroppar och dess främsta funktion är att aktivera differentiering och utveckling av erytrocyter samt att initiera produktionen av hemoglobin, den syrebärande molekylen i röda blodkroppar som transporterar syre. Efter frisättning i blodet binder EPO till receptorer i benmärgen, där det stimulerar produktionen av röda blodkroppar. Således påverkar erytropoietin mängden röda blodkroppar respektive syrehalten i blodet. Medicinskt används EPO för att behandla vissa former av anemi men det har även visat sig att EPO kan vara användbart vid icke-renala orsaker till anemi som till exempel vid hjärt-kärlsjukdomar. Patienter med grav njursvikt saknar eller har nedsatt produktion av EPO och får därför lätt blodbrist. Dessa patienter kan ha nytta av behandling med EPO. Mätning av EPO i blodet är användbart vid undersökning av benmärgssjukdomar och njursjukdomar. Normala nivåer av EPO är 0-19mU/ml. Förhöjda nivåer av EPO kan ses vid sekundär polycytemi, en sjukdom där det förekommer ett överskott av röda blodkroppar. Lägre nivåer än normalt kan bland annat ses vid kroniska njursjukdomar och primär polycytemia vera.
Genom rekombinant DNA-teknik har man kunnat framställa syntetiskt EPO, så kallat rekombinant EPO (rhEPO), vilket används inom sjukvården för att behandla vissa typer av anemi som uppkommit på grund av njursjukdom, anemi sekundärt till AZT behandling av AIDS och anemi associerad till cancer med mera.
Att EPO ökar erytrocytproduktionen och därmed syrehalten i blodet spred sig snabbt till idrottsvärlden. Inom uthållighetsidrotter som till exempel cykling, långdistanslöpning och längdskidåkning används injektioner av EPO för att öka blodkroppsmängden och som följd av detta höja syrelagringsförmågan och syretransporten i kroppen. Resultaten av denna typ av doping är påtaglig då den kan ge en prestationsökning på upp till 10%. En av bieffekterna är att blodtrycket höjs. EPO-dopning kan även vara farligt då blodets viskositet ökar på grund av den ökande hematokriten. I värsta fall kan detta leda till blodproppar i kapillärer, stroke, hjärtinfarkter med mera.
Mot bakgrund av de många dopingfallen de senaste åren har det framförts krav på ökad dopingkontroll. Att kunna avslöja EPO-doping handlar om att kunna mäta små förändringar i molekylers struktur. Idag kan rhEPO bland annat påvisas i urin med elektroforetisk metod på grund av att rhEPO skiljer sig vad gäller kolhydratdelen i molekylen från vårt eget kroppsproducerade EPO. För att sprida kunskap om dopingreglerna och förhindra ofrivillig doping finns det två dopingslistor ”röda listan och ”WADA:s dopingslista”.
Dopingen inom idrotten är ett internationellt problem som kräver internationella lösningar och bred samverkan. Idrottare kommer ständigt på nya metoder för att dölja användningen av dopingklassade preparat. Forskning inom detta område är av stor vikt då det ibland saknas tillräcklig dokumentation, och kunskap, om bieffekter, risker samt detektionsmöjligheter.
Metoder
För att samla material till projektet har främst den medicinska databasen PubMed använts. Aktuella sökord och mesh-termer har framför allt varit erytropoietin/EPO, athletes/idrottare, anemia/anemi, side effects/biverkningar, misuse/missbruk, doping in sports, indikationer, m.fl. Jag sökte även efter specifika sporter där EPO-doping tycks användas i stor utsträckning, som till exempel cykel, långdistanslöpning, längskidor. Utifrån relevanta artiklar gicks även relaterade artiklar igenom som var av intresse. Det fanns mycket publicerat inom området så jag var tvungen att vara mycket selektiv för att hålla mig inom ramen och till frågeställningen.
För att lägga sig på en lagom nivå valdes artiklar ut som för det mesta koncentrerade sig på det kliniska inom sjukvården och doping inom idrotten som jag valt att koncentrera mig på, och lite mindre på det biokemiska då detta inte var det primära syftet med denna litteraturstudie.
I och med att det händer mycket inom fältet har främst artiklar som publicerats efter 2000 använts.
Övrig litteratur och information har insamlats från bland annat World Anti-doping Agency (WADA), Riksidrottsförbundet (RF), Sveriges Olympiska kommitté (SOK), Internationella Olympiska Kommittén (IOC) och andra idrottsförbunds hemsidor.
Produktion av erytropoietin och dess effekter
EPO är den primära regulatorn av erytropoesen, och verkar för proliferationen och differentieringen av erytoida prognitorceller. Detta sker delvis genom att förhindra omogna erytroblaster från att gå i apoptos. Som svar på ischemi utrycker människans celler en rad olika proteiner, inkluderat den hypoxiskt inducerade faktor 1a (HIF-1a). Uttrycket av HIF-1a ökar exponentiellt allteftersom O2-koncentrationen minskar. De påföljande effekterna av ökade nivåer av HIF-1a är uppreglering av flera proteiner, där erytropoietin (EPO) spelar en avgörande roll. [5] [16]
Mänskligt EPO är ett glykoprotein-hormon som består av 165 aminosyror med två disulfidbindningar och fyra poly-sackaridkedjor.
EPO-molekyl
Kolhydraterna är nödvändiga för den biologiska aktiviteten hos EPO. Dock har nya studier visat att främst N-länkade kolhydrater är viktiga för dess funktion. Detta beror på att N-länkade kolhydrater har ”sialic syror” längst ut vilket de O-länkade kolhydraterna inte har. EPO behöver dessa sialic syror för att de ska komma välbehållna fram till sin receptor. De N-länkade kolhydraterna, med sialic syror längst ut, behöver dessutom ha ett visst förgrenat mönster (branching pattern) för att uppnå högsta biologiska aktivitet. Det finns olika typer av EPO men skillnaderna ligger främst hos kolhydraterna. Det mäskliga EPOt produceras främst i de så kallade tubulära njurcellerna, i levern (<10%) och i mycket små kvantiteter i hjärnan. [32] Den fysiologiska stimuleringen för EPO-produktion är främst vävnadshypoxi, vilket är direkt relaterat till antalet cirkulerande erytrocyter. Därmed är EPO och erytropoesen en del av en negativ feedback mekanism som håller transporten av syre till vävnaderna inom ett smalt intervall. Detta sker alltså genom kontroll av antalet cirkulerande erytrocyter i blodet. En förlust av erytrocyter, som vid till exempel blödning eller hemolys, minskar transporten av syre till vävnaderna. Denna vävnadshypoxi påverkar intracellulära molekyler i njurarna och levern, vilka interagerar med ett enhancer element på EPO-genen som därmed inducerar transkription av genen. Detta leder till produktion av EPO som sedan frisätts i plasman. Det frisatta erytropoietinet ”bärs” till benmärgen, där det binder till specifika ytreceptorer på dess målceller – CFU-E, pro-erytroblaster och basofila erytroblaster. Bindningen av EPO till dessa celler ökar deras förmåga att överleva och nå retikulocytstadiet och därmed bidra till populationen av cirkulerande erytroblaster. När EPO inte finns tillgängligt går dessa celler i apoptos. Det ökade antalet cirkulerande erytrocyter transporterar i sin tur mer syre till vävnaderna. Den ökade syretransporten känns av, av de EPO-producerande cellerna, vilka i sin tur reducerar EPO-produktionen så att det normala ”steady-state” antalet av erytrocyter bibehålls. [1] Ny forskning visar att våra hårsäckar har möjlighet att producera EPO, naturligt. Det man nu behöver göra är att komma på hur man kan stimulera hårsäckarna att producera erytropoietin. Forskare försöker bland annat ta fram ett schampo. Om forskarna lyckas med detta skulle det innebära ett helt nytt sätt att behandla EPO-relaterad blodbrist, men det öppnar även en dörr till olaglig bloddoping inom idrotten. [31] EPO inom sjukvården Man lyckades 1983 klona den mänskliga EPO-genen. I slutet av 80-talet framställdes ett läkemedel genom så kallad rekombinant genteknik. Man fick då fram ett rekombinant mänskligt EPO som är homogent med peptidsekvensen hos naturligt EPO. Enda skillnaden är kolhydratstrukturen. Framställningen av rh-EPO sker i en odling av ovarieceller från guldhamster vars genetiska uppsättning har ändrats så att man har tillsatt den gen som innehåller koden för det humana EPO:t. Sen detta genombrott har man använt rh-EPO vid behandling av anemi. [2] INDIKATIONER FÖR ERYTROPOIETINBEHANDLING *Anemi vid njursvikt *Anemi vid kronisk inflammatorisk sjukdom *Anemi vid cancer *Anemi orsakad av kemoterapi *Myelodysplastiskt syndrom *Efter benmärgstransplantation *Anemi i samband med AIDS *Hemoglobinsyntesdefekter som till exempel ß-talassemi, sickelcellsanemi *Anemi hos prematurer Innan behandlingsstart med erytropoietin: *Överväg akut eller kronisk blödning som orsak till patientens anemi *Mät blodtrycket. Obehandlad hypertension utgör en kontraindikation *Gör symtomskattning i fösta hand vad avser trötthet samt ADL EPO-behandling ska inledas senast då patienten börjar lida av sina anemisymtom såsom allmän trötthet, hjärtklappning, andnöd, eller frysningstendens. Det är dock vanligt att patienten inte har några tydliga symtom då anemi vid till exempel uremi utvecklas långsamt så att patienten anpassar sig till situationen och omedvetet begränsar sina aktiviteter. Först när anemin korrigerats märker patienten hur nedsatt hans/hennes prestationsförmåga varit. De flesta patienter har anemisymtom då hemoglobinkoncentrationen sjunker under 85 g/l, och EPO behandling bör då inledas. Ofta finns det behov av blodtransfusioner vid inledning av EPO-terapi. [2] De fördelaktiga effekterna av EPO-behandlingen beror på att hemoglobinkoncentrationen stiger och syretillförseln följaktligen förbättras. I flera studier har det visat sig att livskvaliteten förbättras märkbart med EPO-terapi. Det som tydligast förbättras är det fysiska välbeffinnandet. Det är inte ovanligt att syreupptagningsförmågan stiger med 40% till följd av EPO-behandling. Den största nyttan av EPO har man fram till hemoglobinkoncentrationen 110 g/l. Vid högre blodvärden förbättras den fysiska prestationsförmågan proportionellt mindre. Det är inte bara det fysiska välbefinnandet som förbättras, utan även det psykiska. Patienterna blir piggare och allmänt nöjdare. EPO förbättrar även potens och libido, som ofta är nedsatta vid uremi, renal anemi. Dessutom har erytropoietin visat sig ha fördelaktig effekt på kognitiva funktioner. Hos patienter som väntar på njurtransplantation innebär EPO-behandling att behovet av blodtransfusioner nästan helt upphör. Genom att undvika blodtransfusioner minimerar man risken för att leukocytantikroppar bildas hos den potentiella njurtransplantationspatienten. [2] Dosen EPO som behövs är individuell. De flesta patienter behöver mellan 25 till 125 Enheter EPO per kilo kroppsvikt, tre gånger i veckan. För att EPO ska vara effektivt måste kroppen ha tillräckligt med järn. Många patienter behöver ta tillskott av järn under EPO-behandlingen. [28] Det dröjer dock flera veckor innan patientens hematokrit nivå stiger och patienten börjar må bättre. Ofta krävs det att hematokrit nivån stiger med fem eller mer enheter för att patienten ska må bättre, vilket kan ta upp till två månader. [28] EPO OCH BEHOVET AV JÄRNTILLFÖRSEL För att få en god EPO-respons krävs stora järnförråd samt en tillräcklig mängd tillgängligt järn. En ökning av hemoglobinkoncentrationen med 10 g/l förbrukar 150 mg järn, vilket motsvarar 50% av en kvinnas och 15% av en mans totala järnförråd. Detta innebär att minst 80% av uremi patienterna behöver järntillskott redan när EPO-behandlingen inleds. En otillräcklig järntillförsel leder till järnbrist och EPO-terapiresistens. Förutom en absolut järnbrist, där järndepåerna är otillräckliga, kan ett funktionellt järnbristtillstånd uppkomma. I det sistnämnda fallet är mängden tillgängligt järn på benmärgsnivå otillräckligt. Denna typ av järnbrist uppkommer framförallt i början av EPO-behandlingen då hemoglobinkoncentrationen höjs. Ferritinkoncentrationen i serum avspeglar rätt väl järndepåerna och är användbar vid diagnostisering av absolut järnbrist. För att garantera en tillräcklig järntillförsel försöker man vid EPO-terapi hålla ferritinkoncentrationen i serum över 200 μg/l. Genom att optimera järntillförseln kan EPO-dosen minimeras. [2] RENAL ANEMI Vid uremi förekommer alltid samtidigt anemi. Anemin är vanligen normokrom och normocytär och ofta svår. Denna typ av anemi beror såväl på EPO-brist som på blödningstendens och på en mild hemolys. Trombocytfunktionen är nedsatt med blödningar som följd, medan orsaken till hemolysen är oklar. Dessutom förvärras anemin ofta av järnbrist och olika inflammationstillstånd. Ibland kan patientens anemi lindras enbart av dialysbehandling. Långt gången njursjukdom leder dock till förlust av den fysiologiska regleringen av EPO-produktionen och till ett otillräckligt EPO-svar på anemi. När definitionen av anemi, enligt världshälsoorganisationen används (Hb <12g/dl (7.5mmol/l) för kvinnor, <13g/dl (8.1 mmol/l) för män och postmenopausala kvinnor), är 80% av patienterna med en kreatininclearance <25ml/min anemiska. Rh-EPO har en direkt effekt på hematopoesen då det ökar hemoglobinnivåerna. [2] Hos patienter med uremisk anemi försöker man få hemoglobinkoncentrationen att långsamt öka med 10 g/l per månad. På det viset minskar man risken för en förhöjning av blodtrycket. För att få god respons av EPO-behandlingen bör man kontrollera att anemin inte försvåras av blödning, inflammation, hyperparatyreoidism, hemolys, folat- eller vitamin B12-brist, undernäring eller framför allt järnbrist. Patienter med renal anemi som går i dialys får ofta EPO-behandling till och med att de slutar med dialysen. EPOt ges regelbundet för att bibehålla hematokriten på en jämn nivå, vanligtvis mellan 30 och 36 procent. Om patienten genomgår en lyckad njurtransplantation, kommer den nya njuren att kunna producera EPO, och patienten behöver då ej längre det rekombinanta humana erytropoietinet. [28] ANEMI HOS HJÄRTKÄRLSJUKA Anemi leder till takykardi, ökad slagvolym och ökad minutvolym. Vid långvarig anemi leder det till att hjärtats vänstra kammare belastas, vilket leder till vänsterkammarhypertrofi och –dilatation. Flera studier har visat att minskade Hb-nivåer även är vanligt hos patienter med kroniska hjärtsjukdomar. Just renal anemi har även visat sig utgöra en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdomar. [5] Kronisk anemi orsakar en långvarig volymökning, vilket resulterar i ventrikeldilatation. Detta leder att sakromererna i hjärtmuskelfibrerna förlängs för att myofilamenten ska överlappa varandra bättre. Som följd förtjockas ventrikelväggen för att kompensera ökningen i radien. Vänsterkammarhypertrofi är en viktig prediktor vid kardiovaskulära sjukdomar och reducerar märkbart livslängden hos drabbade patienter. Anemin är associerad med förvärrade symtom och sämre prognos. Trots att EPO-nivåerna är förhöjda hos dessa patienter, så är de otillräckliga i förhållande till sänkningen i Hb-nivån. När man behandlat denna anemi med erytropoietin, har man observerat en markant förbättring vad gäller hjärtfunktionen och symtomen. Förutom den direkta effekten på myokardiets syreförsörjning, minskar även korrektionen av anemin cardiac output och caridiac workload vilket leder till en lägre syrekonsumtion. Genom flera genomförda studier har man dock kunnat konstatera att hos patienter som redan utvecklat grav vänsterkammarhypertrofi och dilatation är effekterna av korrigeringen av anemin mycket begränsad. En förklaring till detta skulle kunna vara den långvariga utvecklingen av vänsterkammarhypertrofin, tillsammans med de strukturella avvikelserna i hjärtat, som till exempel interstitiell fibros som kan leda till irreversibla förändringar av den ventrikulära stukturen, och därmed minska effekten av rh-EPO behandlingen. Å andra sidan har studier indikerat att rh-EPO behandling har åtminstone gynnsamma effekter vad gäller prevention av vänsterkammarhypertrofi. [5] Flera faktorer inverkar på patogenesen av anemi vid hjärtkärlsjukdomar. Det är känt att anemi vid kroniska inflammatoriska sjukdomar är associerade med ökade nivåer av cytokiner som Tumor Necrosis Factor (TNF)-alpha. Nyligen genomförda studier har visat att dessa cytokiner spelar en stor roll vid hjärtsjukdom. Man har observerat att patienter med hjärtkärlsjukdom utrycker förhöjda nivåer av TNF-alfa, som i sin tur delvis inhiberar hematopoesen. [7] Många hjärtkärlsjuka patienter tar även anitkoagulantia, och kronisk (mikroskopisk) blodförlust kan också ha en inverkan på anemin. ”Cardio-renalt anemi syndrom” En enkel förklaring till sambandet mellan anemi, njursvikt och hjärtsjukdom förklaras med hjälp av bilden ovan. Njursvikt kan orsaka hjärtsjukdom och båda dessa kan orsaka anemi. När anemi utvecklats resulterar detta i en ökning av arbetsbelastningen som leder till vänsterkammarhypertrofi och försämrad hjärtfunktion, som i sin tur försämrar njurfunktionen. [5] Det har även visat sig att erytropoietin kan utöva icke-erytropoetiska effekter. Man har nyligen lyckats visa att administrering av rh-EPO har en skyddande roll vid kärlsjukdomar främst genom att hämma apoptos. Då apoptos fungerar som en mekanism som bidrar till förlusten av myositer i hjärtat vid hjärtkärlsjukdomar och ischemiska skador, kan rh-EPO ha fördelaktiga effekter även på detta sätt vid dessa sjukdomar. Ischemi/reperfusions experiment på rått hjärta och hjärna visade på en klart minskad infarkt risk vid behandling med EPO. Man vet dock fortfarande för lite om de kärlprotektiva effekterna för att de ska användas kliniskt idag. Det är dock intressant som behandlingsalternativ i ett framtidsperspektiv. [7] ICKE-RENAL ANEMI EPO har framgångsrikt använts vid behandling av anemi vid ett flertal icke-renala tillstånd som till exempel anemi vid cancer, inflammatorisk sjukdom och myelodysplasi. Inflammatorisk sjukdom och cancer kompliceras ofta av så kallad inflammatoriskt betingad anemi. Hos dessa patienter ligger EPO-koncentrationen i serum i allmänhet lägre än anemin skulle förutsätta. Anemin vid såväl cancer som inflammatoriska sjukdomar är ofta multifaktoriell, och en noggrann utredning med tanke på blödning, järnbrist, hemolys, vitaminbrist och myelosuppression på grund av läkemedel samt tumörinfiltration av benmärgen bör alltid utföras innan EPO-terapi övervägs. Effekten av EPO vid cancer har undersökts hos patienter med solida tumörer, elakartade blodsjukdomar och patienter som behandlats med cytostatika. Studier har visat att hos cirka 50% av cancerpatienter ökar EPO hemoglobinvärdet. Hos dessa patienter som svarar på EPO-behandlingen lindras då anemisymtomen och livskvaliteten förbättras. Patienter som får kemoterapi mot sin cancer drabbas ofta av en benmärgssuppression som kan yttra sig i svår, transfusionskrävande anemi. Vid sådana former av anemi ses ofta höga EPO-koncentrationer i serum. Trots det kan anemin mycket väl svara på EPO, men ofta behövs stora doser. När det gäller inflammatorisk sjukdom och behandling med EPO har patienter med reumatoid artrit varit den främsta målgruppen. Studier har visat en klar dosrelaterad hemoglobinökning. Ju kraftigare inflammation patienten led av, desto svagare var deras respons på erytropoietin. Dock är det så att de flesta patienter med inflammationsanemi endast är måttligt anemiska och har sannolikt endast en liten nytta av EPO. Myelodysplastiska syndrom karakteriseras av mognadshämning i benmärgen, progredierande pancytopeni samt en ökad risk för akut myeloisk anemi. Vid detta tillstånd krävs ofta blodtransfusioner. Förutsättningen för att EPO-terapi är annorlunda då sjukdomen utgår från de hematopoetiska stamcellerna och därför involverar erytropoesen direkt. Till följd av hög koncentration av EPO i serum är de erytroida prekursorerna ofta redan maximalt stimulerade och därför kan effekten av exogent erytropoietin utebli. Det har dock visat sig att EPO-tillförsel i vissa fall har visat sig kunna stimulera erytropoesen och minska behovet av blodtransfusioner. [27] Vid icke-renal anemi behövs i allmänhet avsevärt högre EPO-doser än vid renal anemi. Man inleder vanligen med en EPO-dos om 150 IE/kg subkutant tre gånger i veckan. Om effekten ej är tillfredställande efter tre veckor höjer man dosen till 300 IE/kg. Om ingen respons då fås är det osannolikt att ytterligare dosökning kommer att hjälpa. [27] EPO som preparat Idag finns EPO dels som alfa-EPO (EPREX, Janssen-Cilag) och beta-EPO (NEORECORMON, Roche) men även som darbopoetin (ARANESP, Amgen). Ett nytt EPO är på väg in på marknaden, epoetin (DYNEPO, Avnetis Pharma), som man idag inte vet om man kommer att kunna påvisa. EPREX är ett läkemedel i form av en injektionslösning som innehåller epoetin alfa, ett protein som stimulerar bildandet av röda blodkroppar i benmärgen. EPREX används för att behandla anemi och minska behovet av blodtransfusioner vid grav njursvikt eller till cancersjuka patienter som genomgår kemoterapi. EPREX kan ges till patienter med måttlig blodbrist som ska opereras och som före operationen ska donera blod så att deras eget blod kan ges till dem efter operationen. Dosen anpassas individuellt för varje patient beroende på användningsområde. [21d] NEORECORMON innehåller hormonet epoetin beta, vilket stimulerar produktionen av röda blodkroppar. Epoetin beta är framställt med hjälp av en speciell genteknik och fungerar exakt på samma sätt som det naturliga hormonet erytropoietin. NEORECORMON injektioner används för att: *Behandla symtomgivande anemi som orsakas av kronisk njursjukdom hos patienter i dialysbehandling eller som ännu inte påbörjat dialysbehandling. *Behandla anemi med relaterade symtom hos vuxna cancerpatienter som får kemoterapi. *Behandla personer som donerar blod inför sin egen operation. Injektionerna av epoetin beta ökar då mängden blod som kan tas från kroppen före operation och återföras under eller efter operation (autolog blodtransfusion). Dosen NEORECORMON beror på sjukdomstillstånd, på vilket sätt injektionen ges (subcutant eller intravenöst) och patientens kroppsvikt. Vid symtomgivande anemi som orsakats av kronisk njursjukdom är initialdosen för injektion under huden 20 IE/kg kroppsvikt per injektion, givet tre gånger i veckan. Efter fyra veckor undersöker man behandlingssvaret och korrigerar dosen därefter. Initialdosen för injektion i ven är 40 IE/kg kroppsvikt per injektion, givet tre gånger i veckan. Även här kontrolleras behandlingssvaret efter fyra veckor. För båda injektionssätten gäller att den maximala dosen inte ska överstiga 720 IE7kg kroppsvikt per vecka. När anemin har korrigerats reduceras dosen till hälften av den dos som användes för att korrigera anemin. Den totala veckodosen kan då ges en gång per vecka, eller uppdelad i tre eller sju doser per vecka. Patienter med symtomgivande anemi som får kemoterapi mot cancer, får vid anemi en initialdos på 30000 IE per vecka. Dosen ges som injektion en gång per vecka alternativt tre till sju injektioner per vecka. Behandlingen hos dessa patienter fortsätter i upp till fyra veckor efter avslutad kemoterapi. [21b] Hur stora doser som idrottare som dopar sig med rhEPO injicerar är svårt att få fram siffror på, då det inte finns något publicerat av förklarliga skäl. Man kan dock förutsätta att de inte får lika stora doser och täta injektioner av rhEPO då deras hematokritvärde skulle bli livshotande väldigt snabbt. Även ARANESP verkar exakt som det naturliga hormonet erytropoietin. Den aktiva substansen är darbepoetin alfa som tillverkas med hjälp av genteknologi i celler från kinesisk hamster (CHO-K1). ARANESP används vid behandling av anemi vid kronisk njursvikt samt för att behandla symtomgivande blodbrist hos vuxna patienter med vissa cancersjukdomar som behandlas med kemoterapi. [21c] När är det farligt att få erytropoietin? Patienter som är allergisk/överkänslig mot något av ämnena som ingår i medlet bör inte ta erytropoietin. Det är även farligt för patienter som har problem med att kontrollera blodtrycket. Man ska inte heller ta EPO om man av någon anledning inte kan ta blodförtunnande läkemedel. Om man planerar att donera eget blod inför en operation bör man inte ha: *haft en hjärtinfarkt eller stroke månaden före behandling *instabil angina pectoris *ökad risk för att drabbas av blodproppar i venerna Barn under tre år ska ej ha erytropoietin då lösningarna ofta innehåller bensylalkohol som konserveringsmedel, vilket kan vara skadligt för små barn. Friska personer som tar erytropoietin får en ökning av blodkroppar och ökar hematokriten. Detta kan leda till livshotande komplikationer i hjärtat och blodkärlen, vilket beror på ökad trombosrisk. Detta rör bland annat idrottarna. Blodtester under EPO-behandling Det är viktigt att kontrollera: *Kalium (Kan ge arytmier om högt/lågt) *Antalet blodplättar (Kan förändra blodets koagulationsförmåga/hematokrit) *Löslig transferrinreceptor (Alla värden högre än normalvärdet tyder på järnbrist) *Hb Eventuella biverkningar av erytropoietinbehandling Biverkningar är sällsynta vid EPO-behandling. Vid till exempel uremisk anemi är det ju frågan om ett hormonbristtillstånd som substitueras och inte en farmakologisk behandling. Fast liksom alla läkemedel kan även behandling med EPO orsaka biverkningar. BIVERKNINGAR SOM KAN INTRÄFFA HOS ALLA PATIENTER *De flesta patienter får en sänkning av järnnivåerna i blodet. Nästan alla patienter måste därför behandlas med järntillskott under erytropoietinbehandling. *Influensaliknande symtom som huvudvärk, ledvärk, svaghetskänsla, yrsel och trötthet kan förekomma, särskilt i början av behandlingen och då ofta i samband med injektionerna av EPO. *Tromboser *Ödem *I sällsynta fall förekommer allergiska reaktioner eller hudreaktioner såsom utslag, nässelutslag, klåda eller smärta vid injektionsstället. *I mycket sällsynta fall har en allvarlig form av allergisk reaktion inträffat, speciellt direkt efter injektion. Dessa patienter får en ovanlig pipande, rosslande andning, svårigheter att andas, svullen tunga, ansikte eller hals eller en svullnad kring injektionsstället. De kan även känna sig yra, svimma eller kollapsa. Detta kräver omedelbar behandling.[28] YTTERLIGARE BIVERKNINGAR HOS PATIENTER MED RENAL ANEMI *Blodtrycksstegring (hos ca 20% av uremipatienterna), försämring av redan konstaterat högt blodtryck och huvudvärk är de vanligaste förekommande biverkningarna. Detta beror främst på en ökad viskositet av blodet samt på en minskad anemiinducerad vasodilatation. Hypertensionen är ofta svårast i början av terapin, varefter hemodynamiken anpassar sig till den nya hemoglobinkoncentrationen och blodtrycket sjunker. Blodtrycksstegring förekommer endast hos uremipatienter, inte några andra patientkategorier. Det är därför viktigt att regelbundet kontrollera blodtrycket, särskilt i början av behandlingen. Eventuell blodtrycksstegring kan behandlas med läkemedel, eller ett tillfälligt avbrott i EPO-behandlingen. *Patienter kan även drabbas av en så kallad hypertensiv kris med symtom som plötsligt påkommen huvudvärk, stickande migränliknande huvudvärk, förvirring, talsvårigheter, ostadig gång, epileptiska anfall eller kramper. Ofta beror denna biverkning på en plötslig stegring av blodtrycket till följd av en alltför snabb ökning av hemoglobinkoncentrationen. Här krävs omedelbar behandlig. *Vid lågt blodtryck eller komplikationer till fisteln finns det risk för fisteltrombos, det vill säga en blodpropp i kärlet/kopplingen som används för att ansluta till dialyssystemet. *I mycket sällsynta fall kan patienter få ökade kalium- och fosfatnivåer. *Neutraliserande antikroppsmedierad aplasi av röda blodkroppar (pure red cell aplasia, PRCA) har även observerats vid behandling med erytropoietin. PRCA innbär att kroppen har upphört eller minskat produktionen av röda blodkroppar. Detta leder till allvarlig anemi, som bland annat ger symtom i form av onormal trötthet och energilöshet. Om en patient visar sig producera neutraliserande antikroppar avbryts behandlingen med erytropoitin.[28] YTTERLIGARE BIVERKNINGAR HOS PATIENTER SOM FÅR KEMOTERAPI MOT CANCER *En ökad förekomst av blodproppar och andra hjärt-kärlkomplikationer, som till exempel hjärtattacker har rapporterats. *Erytropoietinpreparat kan fungera som cancertillväxtfaktor, vilket kan påskynda cancerutvecklingen. EPO-resistens Av uremipatienter svarar 95% på EPO-behandling förutsatt att tillräckliga mängder järn finns tillgängligt. Responsen har inte visat sig korrelera med koncentrationen av EPO i serum före behandlingen. De vanligaste orsakerna till terapisvikt är järnbrist eller en ockult blödning i magtarmkanalen. Blödningar är vanliga hos dialyspatienter och orsakar en genomsnittlig årlig blodförlust på fyra liter. Inflammationstillstånd är en annan vanlig orsak till sviktande svar på EPO. Vid inflammationer eller infektioner ökar syntesen av cytokiner såsom inerteukin-1 (IL-1) och tumörnekrotiska faktorn-α (TNF-α). Cytokinerna ger upphov till försämrad EPO-respons på benmärgsnivå och funktionell järnbrist. Vid inflammationstillstånd ökar även erytrocytdestruktionen.Svår hyperparatyreoidism förorsakar EPO-resistens, dels på grund av benmärgsfibros och dels på att PTH tycks ha en suppressiv effekt på erytropoesen. Bloddoping Alla metoder som omfattar användning av otillåtna medel som ökar och optimerar syretransporten till musklerna inbegrips i begreppet bloddoping. Bland dessa metoder förekommer blodtransfusioner, administrering av erytropoes-stimulerande substanser, blodsubstitut, naturliga eller konstgjorda höghöjdsanläggningar samt genterapi. Användandet av dessa metoder är vanligt i uthållighetsidrotter som cykel, längdskidåkning, långdistanslöpning och simning som är beroende av olika faktorer som så kallad aerobisk träningseffekt (löpningsekonomi – det vill säga man effektiviserar syreberoende träning), aerobisk-anaerobisk balans, anaerobisk kapacitet, och så vidare. Den viktigaste faktorn är emellertid aerobisk energieffekt. En höjning av hemoglobinkoncentrationen ökar i sin tur VO2max (maximal syreupptagningsförmåga/aerobisk kapacitet) och den fysiska prestationsförmågan. Användandet av blodtransfusioner, en extremt rättfram, praktisk och effektiv metod för att öka en idrottares mängd av röda blodkroppar var ”populärt” under 1970-talet. Vid blodtransfusioner tillför man tidigare tappat blod till kroppen. Vid autolog (se nedan) blodtransfusion tappar man av cirka en liter blod från idrottaren, förvarar det i näringslösning i kylskåp i tre veckor, innan man återför det till idrottaren. Under tiden har vederbörande kompenserat förlusten av en liter blod genom ökad nybildning så att efter tre veckor är han/hon tillbaka till sin vanliga Hb-nivå. Tillförseln av den avtappade litern leder klart till ökad kondition och förbättrad idrottsprestation. Användandet av blodtransfusioner minskade dock drastiskt då det rekombinanta erytropoietinet (rhEPO) togs fram och spreds under 1980-talet. De senaste åren har man dock gjort stora framsteg inom screeningen av idrottare för rhEPO, varpå blodtransfusioner återigen har börjat användas i större utsträckning. Doping genom blodtransfusioner kan klassificeras som homologa, då blodet ges till någon annan än donatorn, och autologa, då blodets donator och mottagare är den samme. Den tidigare nämnda ger mer kliniskt relevanta sidoeffekter, men är mycket lätt att upptäcka genom användandet av nuvarande antidopings protokoll baserade på erytrocytfenotypning genom flödescytometri och erytrocytgenotypning genom DNA-testning. Då donatorn och mottagaren är identiska vid autolog bloddoping är detta mindre riskabelt eftersom det är mycket svårare att upptäcka. Indirekta strategier, baserade på signifikanta skillnader i individers hematologiska profiler, håller på att utredas. [15] [4] Därför är doping förbjudet Det finns många argument till varför doping inom idrott är förbjudet sedan lång tid tillbaka. Till att börja med är det fusk att dopa sig. Inom idrott är det viktigt med ärlighet och rent spel, annars är det ju meningslöst att tävla om inte alla följer samma regler. Det är dessutom farligt att dopa sig. Det strider mot medicinsk etik och är förenat med stora hälsorisker för individen. Doping skadar även idrottsrörelsens trovärdighet. [20] Risker med EPO-doping rhEPO är ett mycket pålitligt läkemdel som nästan inte har några bieffekter. Men vid injicering av för stora mängder rhEPO utsätter man kroppen för stora risker. När man ökar antalet blodkroppar ökar blodviskositeten, vilket kan leda till sämre cirkulation och ett högre blodtryck än normalt. Blod består huvudsakligen av röda blodkroppar och plasma (vatten, proteiner, etc) Procentandelen av blodet som upptas av röda blodkroppar kallas för hematokriten. Låg hematokrit innebär ”tunt” blod, medan hög hematokrit tyder på ”tjockt” blod. Vid en ökad hematokritnivå ökar risken för att blodplättarna kladdar ihop sig och täpper igen kapillärer. Om detta händer i till exempel hjärnan resulterar det i en stroke. I hjärtat leder det till en hjärtinfarkt. Tyvärr har detta drabbat flera elitidrottare som använt sig av EPO. EPO är speciellt farligt för de idrottare som tränar under längre perioder. En vältränad uthållighetsidrottare är mer dehydreringsresistent än en ”normal” individ. Kroppen åstadkommer detta med hjälp av flera metoder, men en nyckelkomponent är att ”hålla kvar” mer vatten vid vila. Cirkulerande blod är en av lokalerna där detta sker, och fungerar därmed som en vattenreservoar. Under krävande fysisk aktivitet, då man förlorar vätska, skiftas vattnet ut från blodbanan och hematokriten stiger. Om man då redan startat med en artificiellt förhöjd hematokrit, kan detta innebära stora risker för att drabbas av proppar. Ytterligare risker med EPO inkluderar plötslig död under sömnen, vilket drabbat cirka 18 professionella cyklister under de senaste femton åren. [22] Kroppen kan även bilda antikroppar mot EPO och individen utvecklar en anemi som ett resultat av kroppens reaktion på upprepade EPO-injektioner. Missbruk av rhEPO kan även leda till att kroppens styrning av naturligt EPO slås ut på grund av för höga halter av injicerat rhEPO. Detta kan leda till blodbrist när rhEPOt lämnar blodbanan och kroppen inte hinner komma igång med den egna produktionen av naturligt erytropoietin. Dopingkontroller Dopingkontroller är tillsammans med information och utbildning de viktigaste verktygen i idrottsrörelsens antidopningsarbete. Kontroller utförs såväl i samband med träning som med tävling, men kan även ske vid andra tillfällen. Vid dopingkontroll lämnar idrottsutövaren ett urin- och/eller ett blodprov, som sedan skickas till ett ackrediterat dopningslaboratorium för analys. [21a] Metoder för att detektera EPO-doping Som tidigare nämnts skiljer sig det naturliga EPOt som kroppen producerar och rhEPOt som injiceras åt. Skillnaden är dock så liten att det är svårt att bevisa att doping har genomförts. Naturligt EPO och rhEPO skiljer sig inte åt vad gäller aminosyra strukturen, utan olikheterna ligger i sockerkedjorna. Dessa skillnader finns på fyra platser i hormonet. Sockerkedjorna har effekt både på fysikaliska egenskaper och påverkar även dess kemiska beteende. Till exempel finns olika laddningar på de olika EPO-molekylerna, vilket kan utnyttjas för att detektera om det finns andra än kroppsegna EPO-molekyler i blodet. Till denna metod används kapillär elektrofores. Eftersom EPO bryts ner relativt snabbt kan det bara detekteras i två dagar efter injiceringen, men effekten sitter kvar i minst en vecka. Dessa detektionsmetoder används för att detektera eventuellt missbruk av rhEPO bland idrottare, och används ej för detektion av rhEPO hos patienter som behandlas för sin anemi. Indirekta påvisningsmetoder Man har skapat två olika strategier för den indirekta påvisningen av rEPO-användning. ”ON-modellen” indikerar på pågående användning, och ”OFF-modellen” avslutad användning av rEPO. Man analyserar flera sekundära blodmarkörer för att upptäcka avvikelser. När man använder ON-modellen mäter man hematokrit (Hct), retikulocyt hematokrit (RetHct), serum koncentrationer av EPO, lösliga transferrinreceptorer (sTFR) samt det procentuella antalet makrocyter (%Macro). Vid användandet av OFF-modellen mäter man endast de tre första ovan nämnda markörerna. [3] [8] Ett förhöjt antal röda blodkroppar (en förhöjd hematokrit) talar för rh-EPO doping men utgör inget bevis för detta. Många forskare och myndigheter har därför kritiserat de gränsvärden som satts upp som kriterier för rh-EPO doping eftersom dessa beror på plasmavolymförändringar, förlust eller behållning av vätska, kostvanor, träning (höjdskillnader), tillstånd som polycytemi, järnmetabolism och så vidare. Studier har även visat att det är mycket svårt att sätta upp ett gränsvärde för hematokriten, då fler kontrollpersoner än elitidrottare visat sig ha ett förhöjt hematokritvärde. Detta tyder än mer på att hematokriten i normalfall varierar mellan olika individer. Det har därför framkommit förslag på att man ska jämföra en atlets hematologiska värden med hans/hennes egna värden, istället för att gå på ett genomsnittligt värde hos en population. Det finns även individuella skillnader i rh-EPO beroende på kön, ålder, kroppsvikt och blodvolym. Dessutom har olika sporter olika gränser. Antal transferrinreceptorer i serum korrelerar till antalet transferrinreceptorer på röda blodkroppar. Denna mätning är dock endast tillförlitlig om rh-EPO ges i höga dose utan järntillskott. Om preparatet tas i låga doser med järntillskott förblir dopingen oupptäckt. En av de känsligaste och tidigaste markörerna på ändrad metabolism av röda blodkroppar är ökat antal hypokroma röda blodkroppar samt retikulocyter. [1] [10] [11] Direkta påvisningsmetoder Endogent EPO och rekombinant EPO (rEPO/rHuEPO) är lite olika. Dessa skillnader beror huvudsakligen på att glykosyleringen av rEPO sker i Chinise Hamster Overy (CHO) istället för i mänskliga celler. Även post-tranlations modifieringen är art och vävnads beroende, samt beroende av cellkulturens förhållanden. I och med detta är det möjligt att separera de endogena formerna av erytropoietin från de exogena formerna. År 2000 gjorde man ett genombrott då man lyckades detektera rhEPO i mänskligt urin. Man kunde nu skilja mellan endogent producerat EPO och dess rekombinanta analog. Metoden är baserad på isoelektrisk fokusering (IEF) separation av EPO isoformerna. Kortfattat består metoden av fyra huvudsakliga steg, urinkoncentrering, IEF separation, dubbel blotting och chemiluminescence detektering. I första steget koncentreras 20mL urin genom ultrafiltrering till en volym av ca 20µL. Denna volym appliceras på en IEF-gel med en pH-gradient från 2 till 6. De olika isoformerna av EPO separeras sen i det tillsatta elektriska fältet på basen av deras respektive isoelektriska laddning. När separeringen väl är gjord, går gelén igenom en dubbel-blotting procedur, där alla proteiner överförs från gelén till ett polyvinyldifluoride (PVDF) membran. EPO-banden känns igen av en mus monoklonalantikropp mot EPO och förflyttas sen till ett andra PVDF-membran. I det sista steget känns dessa antikroppar igen av antimus biotinylerade antikroppar. Till sist adderas ett strptavidinpeoxydaskopmlex och chemiluminescence genereras i närvaron av luminol och hydrogenperoxid. Utkomsten av metoden är en ”bild” som visar en uppsättning band där grupper av EPO-molekyler med samma pI fokuserats. rhEPO har speciella elektroforetiska profiler, vilket för det möjligt att identifiera dessa med hjälp av denna metod. [1] [10] [11] Ett problem med denna metod är att det visat sig att det ibland kan visa ett falskt positiv svar av rhEPO (epoetin-beta) i proteinrik urin hos idrottare som tränat hårt. [12] Detta tros bero på att den monoklonala anti-EPO antikroppen inte är monospecifik. Man håller dock på att ta fram alternativa test för att detektera falskt positiva resultat, som till exempel 2DE. För att förbättra de direkta testmetoderna bör man få fram en mer specifik antikropp än den som används idag. [14] Problem med detektion av EPO-doping Att upptäcka olaglig EPO användning är svårt. Det finns för närvarande ingen metod som används som standard. Det fattas referensvärden för EPO och immunoassay kan inte detektera låga nivåer av EPO som vissa idrottare dopar sig med. Detektionen försvåras även av rh-EPOs korta halveringstid (4-5 timmar). Den senaste tiden har fusket med bloddoping ökat kraftigt. Anledningen är dels en ”lättvariant” av EPO, dels ett nytt medel att dölja bloddoping. En del idrottare som dopar sig med EPO tar Hemohes för att öka andelen plasma i blodbanan och spär på så vis ut blodkropparna så att detektering av ett högt blodvärde blir svårare. Ibland späder idrottarna ut blodet så mycket att blodvärdena skulle tyda på anemi så kallad pseudoanemi. [6] Blodvärdena normaliseras dock efter 3-5 dagars träning. Hemohes är en vätskelösning bestående av stora sockermolekyler liknande glykogen. Vätskan har en hög osmolaritet vilket gör att plasmavolymen i blodbanan ökar. Hemohes och liknande preparat används inom sjukvården vid till exempel brännskador då kapillärbädden skadats och plasman runnit ut. Eftersom blodkropparna i detta fall stannar kvar i blodbanan räcker det att ge till exempel Hemohes för att blodvätskan ska återställas. Hemohes kan användas som doping i två avseenden. Dels genom att enbart injicera Hemohes eller efter att erytropoietin injicerats. Genom att enbart injicera Hemohes tunnas blodet ut, det vill säga hematokriten sänks och kroppen börjar producera EPO som i sin tur normaliserar hematokriten så att balansen av blodkroppar och blodplasma jämnas ut. Efter 7-10 dagar försvinner Hemoheset i form av blodplasma ut ur kroppen och därmed blir hematokriten högre än vad det var innan Hemoheset tagits och fler blodkroppar som kan transportera syre har bildats. Genom att först ta EPO som ger ett högt hematokritvärde, vilket lätt kan detekteras med hjälp av ett blodprov i dopingkontroller, har det blivit allt vanligare att elitidrottare i uthållighetsgrenar tar Hemohes för att späda ut den höga halten av röda blodkroppar. Detta gör att EPOs effekter blir svårdetekterade eftersom hematokriten inte förändras trots att antalet röda blodkroppar i blodet ökar kraftigt. En annan fördel med ökad blodvolym är att man kan träna mer och hårdare utan att bli dehydrerad. [32] Med tillräckligt mycket kunskap är det lätt att både använda EPO i små mängder som inte går att upptäcka och en plasmaexpander som inte heller går att upptäcka. Erytropoietin är, som tidigare nämnts, ett kroppseget hormon vilket även försvårar detektionen. Men det finns andra problem. EPO tillverkas på många ställen i världen och upptäcks därmed inte alltid i tester då dess utformning kan skilja sig mellan varandra. Dessutom förekommer bloddoping över hela världen vilket ytterligare försvårar upptäckandet av fusket. Till detta bör man ha i beaktning att olika individers hematokrit och blodbild skiljer sig åt. Idrottare ”startar” alltså på olika hematokritnivåer, vilket gör det svårare att sätta upp referensvärden. [9] Antidopingarbete Dopingen inom idrotten är ett internationellt problem som kräver internationella lösningar. Samtidigt bedrivs det nationellt antidopingarbete i nästan alla länder. I Sverige är idag dopingproblemet bland elitidrottare minimalt, mycket tack vare det massiva antidopingarbetet som bedrivs av Riksidrottsförbundet. Sedan 1999 leds och samordnas det internationella antidopingarbetet av World Anti-Doping Agency (WADA) . WADA satsar mycket på forskning och arbetar mycket med dopingkontroller, information och utbildning. Framtidsperspektiv Erytropoietin är ett relativt nytt preparat som inte funnits på marknaden i mer än 25 år. Med stor sannolikhet kommer EPO ha flera användningsområden inom några år, speciellt med tanke på den snabba utvecklingen inom forskningen. Med tanke på de stora bristerna vad gäller dagens dopingtester är det nödvändigt att få fram nya effektivare tester. Det bedrivs konstant forskning inom området och hela tiden utvecklas dopingpreparaten och forskarna måste ständigt förfina sin teknik. Till OS i Peking kommer man ha tagit ha fram en ny detektionsmetod som är snabbare och troligtvis säkrare än de metoder som används idag. Denna metod kommer dock inte ha hunnit godkännas i alla led, varpå ett positivt prov ej kommer kunna fälla en idrottare. En del studier har kommit fram till att det säkraste och mest effektiva sättet att avslöja doping bland idrottare är att följa deras blodprofil genom regelbundna kontroller. Alla individer skiljer sig åt på många sätt och även blodbilden ser olika ut hos olika personer. Detta medför problem när man ska sätta upp referensvärden. Genom att följa idrottares blodvärden med täta kontroller kan man lätt se förändringar och det borde i sådana fall vara i stort sett omöjligt att dopa sig om man genomför kontrollerna tillräckligt ofta. [13] Resultat Erytropoietin används inom sjukvården för att behandla olika former av anemi. Vanligaste behandlingsindikationen, har sedan man lyckades tillverka rhEPO på 1980-talet, varit renal anemi. Idag används dock EPO-terapi vid icke-renala sjukdomstillstånd som till exempel vid hjärtkärl sjukdomar. Behandlingen sker under översikt av läkare och patienterna går på regelbundna kontroller under behandlingen. En adekvat medicinsk handläggning ökar möjligheten till framgångsrik behandling samtidigt som riskerna för bristande terapeutisk effekt och biverkningar minskar. Läkarna som anemipatienterna går till är vana att ta hand om patienter med anemi som behandlas med EPO, samt känner till riskerna och biverkningarna som kan uppkomma. Dessa specialistläkare känner även till vilka doser som ska ges vid olika blodvärden och hur man justerar dosen för att nå maximal effekt. Idrottare använder samma preparat och injicerar läkemedlet på samma sätt som anemipatienterna. Dock använder troligtvis inte idrottarna lika höga doser som anemipatienterna, då de befinner sig på en redan relativt hög hemtokritnivå innan de tar EPO. ”Behandlingen” av idrottarna verkar inte alltid ske under samma kontroll som hos anemipatienterna. Detta är dock svårt att få reda på, då det inte finns någon publicerad information om detta. Förutom att dessa idrottare bryter mot det idrottsliga regelverket, och idrottens etiska och moraliska aspekter, tar de även stora risker då behandling med erytropoietin kan leda till allvarliga biverkningar, som t.ex. livshotande tromboser. Diskussion Resultaten av litteraturstudien gav svar på min frågeställning. Frågeställningen var dock för bred och borde ha varit mer specifik, för att ett tydligt och enkelt svar skulle kunna ges. Resultatet visar på att det finns många likheter i användandet mellan patienter med anemi och fuskande idrottare. Skillnaden ligger främst i att när friska idrottare använder rhEPO i prestationshöjande syfte tar de stora hälsorisker samtidigt som de bryter mot idrottens regelverk. Det är dock svårt att få fram information om användandet inom idrotten då detta ej publiceras och då det finns stora mörkertal. Det är endast i de fall då idrottare avslöjats då man kan få fram information om tillvägagångssätt och dylikt. Grattis du är den första som läst denna artikel –skriv namn och tel på forumet så får du ett pris från vår sponsor Runners Store. Det som förundrar mig mest är hur idrottare som lagt ner hela sitt liv på sin idrottskarriär är beredda att ta så stora risker som det innebär att dopa sig. Inte minst med tanke på de livsfarliga biverkningar som det innebär, utan även på den etiska aspekten. Ska inte alla idrottare tävla på samma villkor? Kan man glädjas åt sin prestation om man vet att man fuskat sig till den? En annan sak som jag funderat på en hel del över när jag skrivit projektet är om idrottarna vet vad de utsätter sina kroppar för. Vet de vilka biverkningar som förekommer och vad de kan få för konsekvenser? Varifrån får idrottarna sina preparat? Vem introducerar dom för preparaten? Dessa frågor är väldigt svårt att få svar på då det inte är någon som vill prata om det. Cyklesporten är en av de idrotter som drabbats hårt av alla dopingfall som ständigt uppdagas. Allmänheten har visat ett minskat intresset för sporten och minskar. Detta kan leda till ödesdigra konsekvenser för överlevnaden av sporten om det fortsätter som idag. För att komma till rätta med problemen krävs aktiv forskning och uppdatering av dopingtesterna. Samtidigt som utvecklingen inom sjukvården fortskrider, går även utvecklingen kring EPO-doping vidare. Referenser Publicerade artiklar 1)N Robinson, S Giraud, C Saudan, N Baume, L Avois, P Mangin et al. Erythropoietin and blood doping. Br. J. sports Med. 2006:40;30-34. 388:1521-1529. 2)Rosenlöf K, Pettersson T. Erytropoietinbehandling idag. Finska läkarsällskapets handlingar Årgång 158, Nr 1 1998, 34-40. 3)Sharpe K, Hopkins W, Emsile KR, Howe C, Trout GJ, Kazlauskas R et al. Development of reference ranges in elite athletes for markers of altered erythropoiesis. Haematologica. 2002 Dec;87(12):1248-57. 4)Lippi G, Banfi G. Blood transfusions in athletes. Old dogmas, new tricks. Clin Chem Lab Med. 2006;44(12):1395-402. 5)van der Meer P, Voors A, Lipsic E, van Gilst W, van Veldhuisen D. Erythropoietin in cardiovascular diseases. European Heart Journal 2004 25(4):285-291. 6)Shaskey DJ, Green GA. Sports haematology. Sports Med 2000 Jan:29(1):27-38. 7)Guglin M, Koul D. Cardiovascular Effects of Erythropoietin. Cardiology in Review 2006;14:200-204. 8)Abellan R, Ventura R, Pichini S, Bellver M, Olive R. Effect of physical fitness and endurance exercise on indirect biomarkers of recombinant erythropoietin misuse. Int J Sports Med. 2007 Jan;28(1):9-15. 9)Vergouwen PC, Collée T, Marx JJ. Haematocrite in elite athletes. Int J Sports Med. 1999 Nov;20 (8):538-41. 10)Delanghe JR, Bollen M, Beullens M. Testing for recombinant erythropoietin. Am J Hematol. 2008 Mar;83(3):237-41. 11)Segura J, Pascaul J, Gutiérrez-Gallego. Procedures for monitoring recombinant erythropoietin and analogues in doping control. Anal Bioanal Chem (2007) 388:1521-1529. 12)Beullens M, Delanghe JR, Bollen M. False-positive detection of recombinant erythropoietin in urine following strenuous physical exercise. Blood. 2006 Jn 15;107(12):4711-3. 13)Sharpe K, Ashenden MJ, Schumacher YO. A third generation approach to detect erythropoietin abuse in athletes. Haematologica. 2006 Mar;91(3):356-63. 14)Delanghe J, Bollen M, Beullens M. Testing for recombinant erythropoietin. American Journal of Haematology. 2008 83:237-241. 15)Eichner, Randy E. Blood-dpoing: Infusions, Erytropoietin and Artificial Blood. Sports Medicine, Volume 37, Numbers 4-5, 2007, pp. 389-391(3). 16)Lippi G, Franchini M, Salvagno GL, Guidi GC. Biochemistry, Physiology, and Complications of Blood Doping: Facts and Speculation. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. 2006, 43:4, 349-391. Internetsidor 17)rf.se. Doping som samhällsproblem. Uppdaterad 20071116; citerad 20080225. 18)rf.se. Internationell samverkan. Uppdaterad 20080211; citerad 20080225. 19)rf.se. Om antidopingarbetet i Sverige. Uppdaterad 20080211; citerad 20080225. 20)rf.se. Därför är doping förbjudet. Uppdaterad 20070926;citerad 20080225. 21)fass.se a)http://www.fass.se/LIF/produktfakta/fakta_lakare_artikel.jsp?articleID=18339 b)http://www.fass.se/LIF/produktfakta/artikel_produkt.jsp?NplID=19980402000021&DocTypeID=7&UserTypeID=2 c)http://www.fass.se/LIF/produktfakta/artikel_produkt.jsp?NplID=20041018000174&DocTypeID=7&UserTypeID=2 d)http://www.fass.se/LIF/produktfakta/artikel_produkt.jsp?NplID=19931126000019&DocTypeID=7&UserTypeID=2 22)rice.edu Ref(1) – Tainted Glory – Doping and Athletic Performance. Noakes, TD. NEJM. 351:9. Aug.26. 2004 23)http://archive.corren.se/archive/2008/4/4/jnrp2pj1errmlu6.xml 24)hot.vgregion.se/lkgoteborg 25)ast-ss.se/html/article.asp?ArticleID=836 26)internetmedicin.se 27)lj.se. Jönköping:Canceranemi med Erytropoietin (EPO). Uppdaterad 2006-6; citerad 2008-5. (http://www.lj.se/lakemedel) 28)The National Kidney Foundation , 1990-91. EPO-Treating Anemia in Chronic Renal Failure. (http://ms11.mit.edu/ESD10/kidneys/HndbkHTML/ch20.htm) 29)WADA (http://www.wada-ama.org/en/) 30)IOC (http://www.olympic.org/uk/index_uk.asp) 31) AST Sport Science – High Performance Sports Nutrition. Bloddoping en huvudsak? Publicerad 080125; citerad 080521. (https://www.ast-ss.se/html/article.asp?ArticleID=836) 32) Bloddoping med EPO och Hemohes. Hellström A, Karlsson M, Larsson J. (http://xray.bmc.uu.se/Courses/Bke1/2001/Projects/Dooping/index.html)